藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)是指為考察藥品包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象,進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗(yàn)。由于包裝材料眾多、包裝容器的各異及被包裝制劑的不同,為方便、有效地進(jìn)行本試驗(yàn),特制定本指導(dǎo)原則。
一、 相容性試驗(yàn)測(cè)試方法的建立
在考察藥品包裝材料時(shí),應(yīng)選用三批包裝材料制成的容器對(duì)擬包裝的一批藥品進(jìn)行相容性試驗(yàn):考察藥品時(shí),應(yīng)選用三批藥物用擬上市包裝的一批材料或容器包裝后進(jìn)行相容性試驗(yàn)。當(dāng)進(jìn)行藥品包裝材料與藥物的相容性試驗(yàn)時(shí),可參照藥物及該包裝材料或容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),建立測(cè)試方法。必要時(shí),進(jìn)行方法學(xué)的研究。
二、 相容性試驗(yàn)的條件
1、光照試驗(yàn)
采用避光或遮光包裝材料或容器包裝的藥品,應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)光照射試驗(yàn)。將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi),放置10天,照照射試驗(yàn)。將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi),放置10天,照度條件為:4500lx±5001x,于第5天和第10天取樣,按重點(diǎn)考察項(xiàng)目,進(jìn)行檢測(cè)。
2、加速試驗(yàn)
將供試品置于溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度為90%±10%或20%±5%的恒溫恒濕箱內(nèi),放置6個(gè)月,分別于0、1、2、3、6月取出,進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)溫度敏感的藥物,可在25℃±2℃、相對(duì)濕度為60%±10%條件下,放置6個(gè)月后,進(jìn)行檢測(cè)。用以預(yù)測(cè)包裝對(duì)藥物保護(hù)的有效性,推測(cè)藥物的有效期。
3、 長(zhǎng)期試驗(yàn)
將供試品置于溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度為60%±10%的恒溫恒濕箱內(nèi),放置12個(gè)月,分別于0、3、6、9、12月取出,進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后,仍需按有關(guān)規(guī)定繼續(xù)考察,分別于18、24、36月取出,進(jìn)行檢測(cè),以確定包裝對(duì)藥物有效期的影響。對(duì)溫度敏感的藥物,可在6℃±2℃條件下放置。
4、 特別要求
將供試品置于溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度為20%±5%或溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度90%±10%的條件下,放置1、2、3、6個(gè)月。本試驗(yàn)主要對(duì)象為塑料容器包裝的眼藥水、注射劑、混懸液等液體制劑及鋁塑泡罩包裝的固體制劑等,以考察水份是否會(huì)逸出或滲入包裝容器。
5、 過程要求
在整個(gè)試驗(yàn)過程中,藥物與藥品包裝容器應(yīng)充分接觸,并模擬實(shí)際使用狀況。如考察注射劑、軟膏劑、口服溶液劑時(shí),包裝容器應(yīng)倒置、側(cè)放:多劑量包裝應(yīng)進(jìn)行多次開啟。
6、 必要時(shí)應(yīng)考察使用過程的相容性。
三、 包裝材料與藥物相容性的重點(diǎn)考察項(xiàng)目
1、 包裝材料重點(diǎn)考察項(xiàng)目:
取經(jīng)過上述試驗(yàn)條件放置后的裝有藥物的三批包裝材料或容器,棄去藥物,測(cè)試包裝材料或容器中是否有藥物溶入、添加劑釋出及包裝材料是否變形、失去光澤等。
(1) 玻璃
玻璃容器常用于注射劑、片劑、口服溶液劑等劑型包裝。玻璃按材質(zhì)可分為3.3硼硅酸、中性、鈉鈣玻璃。不同成分的材質(zhì)其性能有很大差別,應(yīng)重點(diǎn)考察玻璃中堿性離子的釋放對(duì)藥液pH的影響;有害金屬元素的釋放;不同溫度(尤其冷凍干燥時(shí))、不同酸堿度條件下玻璃的脫片;含有著色劑的避光玻璃被某些波長(zhǎng)的光線透過,使藥物分解;玻璃對(duì)藥物的吸附以及玻璃容器的針孔、瓶口歪斜等問題。
(2) 金屬
常用于軟膏劑、氣霧劑、片劑等的包裝。應(yīng)重點(diǎn)考察藥物對(duì)金屬的腐蝕;金屬離子對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響;金屬上保護(hù)膜試驗(yàn)前后的完整性等。
(3) 塑料
塑料常用于片劑、膠囊劑、注射劑、滴眼劑等劑型的包裝。按材質(zhì)可分為高、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯等。應(yīng)重點(diǎn)考察水蒸氣、氧氣的滲入;水分、揮發(fā)性藥物的透出;酯溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉(zhuǎn)移;塑料對(duì)藥物的吸附;溶劑與塑料的作用;塑料中添加劑、加工時(shí)分解產(chǎn)物對(duì)藥物的影響:以及微粒,密封性等問題。
(4) 橡膠
通常作為容器的塞、墊圈。按材質(zhì)可分為異戊二烯、鹵代丁基橡膠。鑒于橡膠配方的復(fù)雜性,應(yīng)重點(diǎn)考察其中各種添加物的溶出對(duì)藥物的作用;橡膠對(duì)藥物的吸附以及填充材料在溶液中的脫落。在進(jìn)行注射劑、粉針、口服溶液劑等試驗(yàn)時(shí),瓶子應(yīng)倒置、側(cè)放,使藥液能充分與橡膠塞接觸。
2、原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目(見附表)
取經(jīng)過上述試驗(yàn)條件放置后帶包裝容器的三批藥物,取出藥物,按附表項(xiàng)目考察藥物的相容性,并觀察包裝容器。
附表 原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目
劑 型 | 相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 |
原料藥 | 性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分。 |
片 劑 | 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、脆碎度、水分、顏色。 |
膠囊劑 | 外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分(含囊材)、粘連。 |
注射劑 | 外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、不溶性微粒、紫外吸收、膠塞的外觀。 |
栓 劑 | 性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)、包裝物內(nèi)表面性狀。 |
軟膏劑 | 性狀、結(jié)皮、失重、水分、均勻性、含量、 有關(guān)物質(zhì)(乳膏還應(yīng)檢查有無分層現(xiàn)象)、膏體易氧化值、碘值、酸敗、包裝物內(nèi)表面性狀。 |
眼膏劑 | 性狀、結(jié)皮、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、膏體易氧化值、碘值、酸敗、包裝物內(nèi)表面性狀。 |
滴眼劑 | 應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、PH值、有關(guān)物質(zhì)、失重、紫外吸收、滲透壓 |
丸 劑 | 性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì),溶散時(shí)限、水分。 |
口服溶液劑、糖漿劑 | 性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、失重、pH值、紫外吸收、包裝物內(nèi)表面性狀。 |
口服乳劑 | 性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì) |
散 劑 | 性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度、水分、包裝物吸附量。 |
吸入氣(粉)霧劑 | 容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳(吸)主藥含量、有效部位藥物沉積量、包裝物內(nèi)表面性狀。 |
顆粒劑 | 性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性、水分、包裝物吸附量。 |
透皮貼劑 | 性狀、含量、釋放度、粘著性、包裝物內(nèi)表面顏色及吸附量。 |
搽劑、洗劑 | 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、包裝物內(nèi)表面顏色。 |
注: 表中未列出的劑型,可參照要求制定項(xiàng)目。
藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則起草說明
一、藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)的目的
藥品包裝材料對(duì)保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用,因而藥用包裝材料將直接影響用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分,尤其是藥物制劑中,一些劑型本身就是依附包裝而存在的(如氣霧劑等)。由于藥品包裝材料(容器)組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同,導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦鸹钚猿煞值倪w移,吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng),使藥物失效,有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。為此,SDA發(fā)布了《藥品包裝用材料容器管理辦法》(暫行)、 《藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定》(暫行)二個(gè)局長(zhǎng)令,以切實(shí)從根本上保證用藥的安全性、有效性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝容器(材料)之前,必須檢驗(yàn)證實(shí)其是否適用于預(yù)期用途,必須充分評(píng)價(jià)其對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響,評(píng)定其在長(zhǎng)期的貯存過程中,在不同環(huán)境條件下(如溫度、濕度、光線等),在運(yùn)輸使用過程中(如與藥物接觸反應(yīng)、對(duì)藥物的吸附等)、容器(材料)對(duì)藥物的保護(hù)效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性,所以在使用藥包材之前需進(jìn)行相容性試驗(yàn)。
二、定義
通過對(duì)藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)進(jìn)行定義,以界定如何考察藥品包裝材料與藥物間的相互影響,并進(jìn)而進(jìn)行該試驗(yàn)。藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)提供的是一種試驗(yàn)方法,是一種試驗(yàn)信息的反映,它對(duì)于選擇適宜的包裝材料(形式)起指導(dǎo)作用。
三、相容性試驗(yàn)測(cè)試方法的建立
根據(jù)考察對(duì)象的不同,在考察藥品包裝材料時(shí),應(yīng)選用三批包裝材料制成的容器對(duì)擬包裝的一批藥品進(jìn)行相容性試驗(yàn);考察藥品時(shí),應(yīng)選用三批藥物用擬上市包裝的一批材料或容器包裝后進(jìn)行相容性試驗(yàn)。必要時(shí),進(jìn)行方法學(xué)的研究。
四、藥用包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)的基本內(nèi)容,應(yīng)包含以下二個(gè)部分:
1、試驗(yàn)條件
本試驗(yàn)是在較激烈的條件下進(jìn)行,以探討藥物固有的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑、 降解產(chǎn)物以發(fā)生物質(zhì)遷移的途徑與遷移物質(zhì), 為藥物生產(chǎn)工藝、包裝材料的選擇、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)的依據(jù)。
(1)強(qiáng)光照射試驗(yàn)
將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi),于照度為4500lx±500lx條件下放置10天,于第5天和第10天取樣,按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè),特別要注意供試品的外觀變化。
(2)加速試驗(yàn)
此試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。將供試品置于溫度40℃±2℃ 、相對(duì)濕度為90%±10%或20%±5%的恒溫恒濕箱內(nèi),放置6 個(gè)月,分別于0、1、2、3、6月取出,進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)溫度敏感的藥物,可在25℃±2℃ 、相對(duì)濕度為 60%±10%條件下,放置 6 個(gè)月后,進(jìn)行檢測(cè)。用以預(yù)測(cè)包裝對(duì)藥物保護(hù)性的有效性,推測(cè)藥物的有效期。
(3)長(zhǎng)期試驗(yàn)
長(zhǎng)期試驗(yàn)是在藥品包裝材料、容器包裝藥物后,在模擬藥物的實(shí)際貯存的條件下進(jìn)行試驗(yàn),以考察藥用包裝材料對(duì)藥物的保護(hù)功能,確保藥物在有效期內(nèi)的質(zhì)量。
將供試品置于溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度為60%±10%的恒溫恒濕箱內(nèi), 放置12個(gè)月,分別于 0、3、6、9、12 月取出,進(jìn)行檢測(cè)。12 個(gè)月以后,仍需按有關(guān)規(guī)定繼續(xù)考察,分別于 18、24、36 月取出,進(jìn)行檢測(cè),以確定包裝對(duì)藥物有效期的影響。對(duì)溫度敏感的藥物,可在6℃±2℃條件下放置。
2、試驗(yàn)項(xiàng)目
(1)包裝材料與藥物相容性的重點(diǎn)考察項(xiàng)目
根據(jù)目前常用的藥品包裝材料包裝藥物制劑的實(shí)際情況,重點(diǎn)考察藥品包裝材料的項(xiàng)目,按材料劃分為:
玻璃:重點(diǎn)考察玻璃中堿性離子的釋放對(duì)藥液PH的影響;有害金屬元素的釋放;不同溫度(尤其冷凍干燥時(shí))、不同酸堿條件下玻璃的脫片;含有著色劑的避光玻璃被某些波長(zhǎng)的光線透過,使藥物分解;玻璃對(duì)藥物的吸附以及玻璃容器的針孔、瓶口歪斜等問題。
金屬:應(yīng)重點(diǎn)考察藥物對(duì)金屬的腐蝕;金屬離子對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響;金屬上保護(hù)膜試驗(yàn)前后的完整性等。
塑料:重點(diǎn)考察水蒸氣、氧氣的滲入;水分、揮發(fā)性藥物的透出;酯溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉(zhuǎn)移;塑料對(duì)藥物的吸附;溶劑與塑料的作用;塑料中添加劑、加工時(shí)分解產(chǎn)物對(duì)藥物的影響;以及微粒、密封性等。
橡膠:重點(diǎn)考察其中各種添加物的溶出對(duì)藥物的作用;橡膠對(duì)藥物的吸附以及填充材料在溶液中的脫落。
(2)原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目
考察原料藥及藥物制劑相容性試驗(yàn)的項(xiàng)目,是在參照中華人民共和國(guó)藥典 2000 年版穩(wěn)定性試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,結(jié)合部分包裝材料的項(xiàng)目而制定。而表中未列出的劑型,可參照要求制定項(xiàng)目。